Potencialização da absorção intraocular e do metabolismo dos colírios lubrificantes de n-acetilcarnosina: interação medicamentosa com peróxidos lipídicos que ameaçam a visão no tratamento de doenças oculares relacionadas com a idade

Resumo

A catarata é a principal causa de cegueira a nível mundial. Estudos da estrutura morfológica e das alterações biofísicas do cristalino nas cataratas senis humanas demonstraram o desaparecimento da estrutura normal das fibras na região opaca do cristalino e a desintegração da membrana plasmática das fibras do cristalino no tecido do cristalino. As técnicas morfológicas e bioquímicas revelaram as regiões nos cristalinos humanos com cataratas onde ocorre a desorganização da membrana plasmática, sendo estas os principais centros de dispersão da luz que provocam a opacidade observada no cristalino. A formação de catarata em humanos é geralmente considerada uma doença multifatorial; no entanto, o stress oxidativo pode ser uma das principais causas tanto da catarata nuclear como da cortical. As moléculas de fosfolípidos modificadas com oxigénio, ao acumularem-se na bicamada lipídica, alteram a sua geometria e prejudicam as interações lípido-lípido e proteína-lípido nas membranas das fibras lenticulares. Dados de microscopia eletrónica de cristalinos humanos em vários estágios de catarata relacionada com a idade documentam que estas roturas eram glóbulos, vacúolos, membranas multilamelares e aglomerados de membranas altamente ondulantes. As tonalidades opacas das cataratas corticais representam grupos de fibras localmente afetadas, segregadas das fibras vizinhas não afetadas por membranas plasmáticas. Outros potenciais centros de dispersão encontrados em todo o núcleo da catarata madura incluíram variações na densidade de coloração entre células adjacentes, espaços extracelulares aumentados entre pares de membranas ondulantes e depósitos semelhantes a proteínas no espaço extracelular. As partes afetadas apresentavam membranas com um aspeto globular fino e, em corte transversal, mostraram-se preenchidas com elementos globulares de tamanho médio a grande. A peroxidação lipídica (LPO) é um fator patogénico e causador da catarata. Foram detetadas concentrações elevadas de produtos moleculares primários de LPO (conjugados de dieno, hidroperóxidos lipídicos, derivados da oxigenação de ácidos gordos) e de produtos fluorescentes terminais de LPO nas frações lipídicas das amostras de humor aquoso e de cristalinos humanos obtidas de pacientes com catarata senil e complicada, em comparação com os dadores normais. Utilizando estudos farmacocinéticos e o ingrediente N-acetilcarnosina (NAC) de pureza específica como fonte do princípio farmacológico L-carnosina, criámos uma forma oftálmica de pró-fármaco de libertação prolongada, combinada com um composto lubrificante mucoadesivo, a carboximetilcelulose, e outros excipientes essenciais promotores da absorção corneana. O objetivo é aumentar a absorção intraocular de L-carnosina no humor aquoso e otimizar o seu efeito específico na produção da atividade antioxidante básica in vivo, bem como reduzir os efeitos tóxicos dos peróxidos lipídicos no cristalino. A L-carnosina que chega ao humor aquoso pode acumular-se no tecido do cristalino durante um período de tempo razoável. No entanto, a administração de L-carnosina pura (solução a 1%) no olho do coelho (instilação, injeção subconjuntival) não leva à acumulação deste composto natural no humor aquoso em 30 minutos numa concentração superior à dos olhos correspondentes tratados com placebo, e a sua concentração eficaz esgota-se mais rapidamente. O colírio pró-fármaco NAC otimiza os efeitos clínicos para o tratamento de distúrbios oftálmicos (como a prevenção e reversão de cataratas em olhos humanos e animais [caninos]). Os dados fornecidos predizem um determinado efeito clínico do pró-fármaco oftálmico de NAC; a magnitude e a duração adequadas deste efeito sugerem uma biodisponibilidade dose-dependente da L-carnosina libertada do NAC no humor aquoso do segmento anterior do olho. O medicamento oftálmico NAC mostra-se promissor no tratamento de uma série de distúrbios oftálmicos que têm na sua origem uma componente de stress oxidativo (incluindo cataratas e pós-cataratas, glaucoma, olho seco, moscas volantes, distúrbios inflamatórios, doenças da córnea, da retina e sistémicas [como a diabetes mellitus e as suas complicações oftálmicas]). A eficácia clínica do colírio lubrificante de N-acetilcarnosina em cataratas maduras e perturbações da retina pode ser potenciada pelo tratamento combinado com uma formulação oral patenteada (Can-C Plus) de carnosina não hidrolisada, incluindo compostos sinérgicos (histidina, D-pantetina) com atividade chaperona em relação às cristalinas, e suplementação oral com N-acetilcisteína, que oferece um meio alternativo de estimular a síntese de glutationa reduzida (GSH) no cristalino.

Babizhayev M. A. (2009). Potentiation of intraocular absorption and drug metabolism of N-acetylcarnosine lubricant eye drops: drug interaction with sight threatening lipid peroxides in the treatment for age-related eye diseases. Drug metabolism and drug interactions, 24(2-4), 275–323. https://doi.org/10.1515/dmdi.2009.24.2-4.275

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20408504/

O conteúdo deste artigo está diretamente relacionado com a ação do colírio Clarastill Sine — saiba mais aqui.